სიტემ-M XR - Siteme-M XR 1000მგ/50მგ 30 ტაბლეტი
აღწერა
პროდუქტის დასახელება: სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ
(მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები BP 1000 მგ/50 მგ)
1. სამკურნალო საშუალების დასახელება
სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ
2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ
თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს:
მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი
(როგორც გახანგრძლივებული მოქმედების მქონე) Ph. Eur....1000მგ
სიტაგლიპტინის ფოსფატი USP
ექვივალენტურია სიტაგლიპტინის....................................50 მგ
დამხმარე ნივთიერებები: ..................................საკმარისი რაოდენობით.
საღებავი: რკინის ოქსიდი ყვითელი NF, ინდიგო კარმინი ალუ. Lake&ტიტანიუმის დიოქსიდი BP
დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1
3. ფარმაცევტული ფორმა
შემოგარსული ტაბლეტები.
4. კლინიკური დეტალები
4.1 თერაპიული ჩვენებები
ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის:
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ნაჩვენებია, როგორც დამატება დიეტასა და ვარჯიშზე გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი მხოლოდ მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით ან იმ პაციენტებში, რომლებიც უკვე მკურნალობენ სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაციით.
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ნაჩვენებია სულფონილშარდოვანასთან ერთად (ანუ სამმაგი კომბინირებული თერაპია), როგორც დიეტისა და ვარჯიშის დამხმარე საშუალება პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი მეტფორმინისა და სულფონილშარდოვანას მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით.
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ნაჩვენებია, როგორც სამმაგი კომბინირებული თერაპია პეროქსიზომის პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორის გამა (PPARy) აგონისტით (მაგ., თიაზოლიდინედიონი), როგორც დიეტისა და ვარჯიშის დამხმარე საშუალება პაციენტებში, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი მეტფორმინისა და PPARy აგონისტის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით.
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ასევე ნაჩვენებია, როგორც ინსულინზე დამატება (მაგ., სამმაგი კომბინირებული თერაპია), როგორც დამხმარე საშუალება დიეტასა და ვარჯიშზე გლიცერინის კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში, როდესაც მხოლოდ ინსულინის და მეტფორმინის სტაბილური დოზა არ უზრუნველყოფს გლიკემიის საკმარის კონტროლს.
4.2 დოზირება და მიღების წესი
დოზირება
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ანტიჰიპერგლიკემიური თერაპიის დოზა ინდივიდუალურად უნდა განისაზღვროს პაციენტის ამჟამინდელი რეჟიმის, ეფექტურობისა და ტოლერანტობის საფუძველზე და არ უნდა აღემატებოდეს 100 მგ სიტაგლიპტინის მაქსიმალურ რეკომენდებულ დღიურ დოზას.
თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე მოზრდილები (გფს>90მლ/წთ)
პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი მეტფორმინის მონოთერაპიის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით
პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი მხოლოდ მეტფორმინით, ჩვეულებრივი საწყისი დოზა უნდა ითვალისწინებდეს სიტაგლიპტინს 50 მგ ორჯერ დღეში (100 მგ მთლიანი დღიური დოზა) პლუს მეტფორმინის უკვე მიღებული დოზა.
პაციენტებისთვის, რომლებიც გადმოდიან სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის ერთდროული მიღებიდან
პაციენტებისთვის, რომლებიც გადმოდიან სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის ერთდროული მიღებიდან, მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები უნდა დაიწყოს სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის უკვე მიღებული დოზით.
პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი ორმაგი კომბინირებული თერაპიით მეტფორმინისა და სულფონილშარდოვანას მაქსიმალური ტოლერანტული დოზით
დოზამ უნდა უზრუნველყოს სიტაგლიპტინი დოზირებით 50 მგ ორჯერ დღეში (100 მგ მთლიანი დღიური დოზა) და მეტფორმინის დოზა, რომელიც უკვე მიღებული დოზის მსგავსია. როდესაც მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები გამოიყენება სულფონილშარდოვანასთან ერთად, შეიძლება საჭირო გახდეს სულფონილშარდოვანას უფრო დაბალი დოზა ჰიპოგლიკემიის რისკის შესამცირებლად.
პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი ორმაგი კომბინირებული თერაპიით მეტფორმინის და PPARy აგონისტის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზის გამოყენებით
დოზამ უნდა უზრუნველყოს სიტაგლიპტინი 50 მგ ორჯერ დღეში (100 მგ მთლიანი დღიური დოზა) და უკვე მიღებული დოზის მსგავსი მეტფორმინის დოზა.
პაციენტებისთვის, რომლებშიც აღინიშნება არასაკმარისი კონტროლი ორმაგი კომბინირებული თერაპით ინსულინის და მეტფორმინის მაქსიმალური ტოლერანტული დოზის გამოყენებით
დოზამ უნდა უზრუნველყოფდეს სიტაგლიპტინის 50მგ დოზას დღეში ორჯერ (საერთო სადღეღამისო დოზა 100მგ) და მეტფორმინის უკვე გამოყენებულ დოზას. პრეპარატ მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტების ინსულინთან კომბინაციაში გამოყენებისას შეიძლება საჭირო იყოს ამ უკანასკნელის დოზის შემცირება ჰიპოგლიკემიის რისკის შემცირებისთვის.
ყველა პაციენტმა უნდა განაგრძოს დიეტის დაცვა დღის განმავლობაში ნახშირწყლების მიღების ადეკვატური განაწილებით. ჭარბწონიანმა პაციენტებმა უნდა დაიცვან დაბალკალორიული დიეტა.
სპეციალური პოპულაციები
თირკმლის უკმარისობა
დოზის კორექცია საჭირო არ არის თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში (გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარე გფს³ 60 მლ/წთ). გფს უნდა შეფასდეს მეტფორმინის შემცველი პროდუქტებით მკურნალობის დაწყებამდე და შემდეგ ყოველწლიურად მაინც. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის უკმარისობის შემდგომი პროგრესირების რისკი და ხანდაზმულებში, თირკმლის ფუნქცია უფრო ხშირად უნდა შეფასდეს, მაგ. ყოველ 3-6 თვეში.
მეტფორმინის მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა სასურველია დაიყოს 2-3 დღიურ დოზად. ფაქტორები, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ ლაქტაციდოზის რისკი, უნდა გადაიხედოს მეტფორმინის დაწყებამდე პაციენტებში გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარით < 60 მლ/წთ.
თუ არ არის ხელმისაწვდომი მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები ადეკვატური სიძლიერე, გამოიყენება ინდივიდუალური მონოკომპონენტები ფიქსირებული დოზის კომბინაციის ნაცვლად.
|
გფს, მლ/წთ |
მეტფორმინი |
სიტაგლიპტინი |
|
60-89 |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 3000 მგ სიტაგლიპტინი დოზის შემცირება შეიძლება განიხილებოდეს თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებასთან დაკავშირებით. |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 100 მგ.
|
|
45-59 |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 2000 მგ საწყისი დოზა შეადგენს მაქსიმალური დოზის ნახევარს. |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 100 მგ. |
|
30-44 |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 1000 მგ. საწყისი დოზა შეადგენს მაქსიმალური დოზის ნახევარს. |
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა არის 50 მგ.
|
|
<30 |
მეტფორმინი უკუნაჩვენებია.
|
მაქსიმალური სადღეღამისო დოზარის 25 მგ. |
ღვიძლის უკმარისობა
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ გამოიყენება ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში.
ხანდაზმულები
ვინაიდან მეტფორმინი და სიტაგლიპტინი გამოიყოფა თირკმელებით, მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები სიფრთხილით გამოიყენება ასაკის მატებასთან ერთად. თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი აუცილებელია მეტფორმინთან ასოცირებული ლაქტაციდოზის პროფილაქტიკისთვის, განსაკუთრებით ხანდაზმულებში.
პედიატრიული მოსახლეობა
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ უნდა გამოიყენონ 10-დან 17 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში არასაკმარისი ეფექტურობის გამო. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია 4.8, 5.1 და 5.2.
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ არის შესწავლილი 10 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში.
ადმინისტრირების მეთოდი
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები მიიღება დღეში 2-ჯერ, ჭამის დროს, რათა შემცირდეს მეტფორმინთან დაკავშირებული კუჭ-ნაწლავის გვერდითი რეაქციები.
4.3 უკუჩვენებები
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ:
- ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში;
- ნებისმიერი ტიპის მწვავე მეტაბოლური აციდოზი (როგორიცაა ლაქტოაციდოზი, დიაბეტური კეტოაციდოზი);
- დიაბეტური პრე-კომა;
- თირკმლის მძიმე უკმარისობა (გფს < 30 მლ/წთ) (იხ. ნაწილი 4.4);
- მწვავე მდგომარეობები თირკმლის ფუნქციის ცვლილების პოტენციალით, როგორიცაა:
- დეჰიდრატაცია,
- მძიმე ინფექცია,
- შოკი,
- იოდის შემცველი კონტრასტული საშუალებების ინტრავასკულარული შეყვანა (იხ. ნაწილი 4.4);
- მწვავე ან ქრონიკული დაავადება, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს ქსოვილის ჰიპოქსია, როგორიცაა:
- გულის ან სუნთქვის უკმარისობა
- ცოტა ხნის წინ გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი,
- შოკი;
- ღვიძლის უკმარისობა;
- მწვავე ალკოჰოლური ინტოქსიკაცია, ალკოჰოლიზმი;
- ძუძუთი კვება.
4.4 სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას
ზოგადი
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ გამოიყენება 1 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებში და დიაბეტური კეტოაციდოზის სამკურნალოდ.
მწვავე პანკრეატიტი
DPP-4 ინჰიბიტორების გამოყენება დაკავშირებულია მწვავე პანკრეატიტის განვითარების რისკთან. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული მწვავე პანკრეატიტის დამახასიათებელი სიმპტომის შესახებ: მუდმივი, ძლიერი მუცლის ტკივილი. პანკრეატიტის ალაგება დაფიქსირდა სიტაგლიპტინის შეწყვეტის შემდეგ (დამხმარე მკურნალობით ან მის გარეშე), მაგრამ დაფიქსირდა ნეკროზული ან ჰემორაგიული პანკრეატიტის და/ან სიკვდილის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. თუ არსებობს ეჭვი პანკრეატიტზე, მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები სხვა პოტენციურად საეჭვო სამკურნალო საშუალებების მიღება უნდა შეწყდეს; თუ მწვავე პანკრეატიტი დადასტურებულია, სიტემ-M XR მიღება არ უნდა განახლდეს. სიფრთხილე აუცილებელია ანამნეზში პანკრეატიტის მქონე პაციენტებში.
ლაქტაციდოზი
ლაქტაციდოზი, იშვიათი, მაგრამ სერიოზული მეტაბოლური გართულება, ყველაზე ხშირად ვითარდება თირკმლის ფუნქციის მწვავე გაუარესების ან კარდიორესპირატორული დაავადების ან სეფსისის დროს. მეტფორმინის დაგროვება ხდება თირკმლის ფუნქციის მწვავე გაუარესებისას და ზრდის ლაქტაციდოზის რისკს.
დეჰიდრატაციის შემთხვევაში (ძლიერი ღებინება, დიარეა, ცხელება ან სითხის შემცირებული მიღება) მეტფორმინის მიღება დროებით უნდა შეწყდეს და რეკომენდებულია ჯანდაცვის პროფესიონალთან კონსულტაცია.
მედიკამენტები, რომლებსაც შეუძლიათ თირკმელების ფუნქციის მწვავე დარღვევა (როგორიცაა ანტიჰიპერტენზიული საშუალებები, დიურეზულები და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები) უნდა დაიწყოს სიფრთხილით იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ მეტფორმინით. ლაქტაციდოზის სხვა რისკ-ფაქტორებია ალკოჰოლის გადაჭარბებული მიღება, ღვიძლის უკმარისობა, არაადექვატურად კონტროლირებადი დიაბეტი, კეტოზი, გახანგრძლივებული შიმშილი და ჰიპოქსიასთან დაკავშირებული ნებისმიერი მდგომარეობა, აგრეთვე სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენება, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიონ ლაქტაციდოზი (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.5).
პაციენტები და/ან მომვლელები ინფორმირებული უნდა იყვნენ ლაქტაციდოზის რისკის შესახებ. ლაქტაციდოზს ახასიათებს აციდოზური ქოშინი, მუცლის ტკივილი, კუნთების კრუნჩხვები, ასთენია და ჰიპოთერმია, რასაც მოჰყვება კომა. საეჭვო სიმპტომების შემთხვევაში, პაციენტმა უნდა შეწყვიტოს მეტფორმინის მიღება და დაუყოვნებლივ უნდა მიმართოს სამედიცინო დახმარებას. დიაგნოსტიკური ლაბორატორიული შედეგებია სისხლის pH-ის დაქვეითება (<7.35), პლაზმაში ლაქტატის დონის მომატება (> 5 მმოლ/ლ) და ანიონური სხვაობის და ლაქტატის/პირუვატის თანაფარდობის გაზრდა.
თირკმლის ფუნქცია
გფს უნდა შეფასდეს მკურნალობის დაწყებამდე და შემდეგ რეგულარულად (იხ. ნაწილი 4.2). მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები უკუნაჩვენებია პაციენტებში გფს< 30 მლ/წთ და დროებით უნდა შეწყდეს თირკმელების ფუნქციის ცვლილების პოტენციური მდგომარეობების დროს (იხ. ნაწილი 4.3).
ჰიპოგლიკემია
პაციენტები, რომლებიც იღებენ მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტების სულფონილშარდოვანასთან ან ინსულინთან კომბინაციაში, შეიძლება იყვნენ ჰიპოგლიკემიის რისკის ქვეშ. ამიტომ შეიძლება საჭირო გახდეს სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის დოზის შემცირება.
ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები
აღწერილია პოსტმარკეტინგული შეტყობინებები სერიოზული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების შესახებ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით. ეს რეაქციები მოიცავს ანაფილაქსიას, ანგიონევროზულ შეშუპებას და კანის ექსფოლიაციურ მდგომარეობებს, მათ შორისაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი. ამ რეაქციების განვითარება დაფიქსირდა სიტაგლიპტინით მკურნალობის დაწყებიდან პირველი 3 თვის განმავლობაში, ზოგიერთი შეტყობინებებისას კი - პირველი დოზის შემდეგ. ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციაზე ეჭვის შემთხვევაში, მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები მიღება უნდა შეწყდეს, შეფასდეს მოვლენის სხვა პოტენციური მიზეზები და დაინიშნოს დიაბეტის ალტერნატიული მკურნალობა (იხ. ნაწილი 4.8).
ბულოზური პემფიგოიდი
მიღებულია პოსტმარკეტინგული შეტყობინებები ბულოზური პემფიგოიდის შესახებ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ DPP-4 ინჰიბიტორებს, მათ შორის სიტაგლიპტინს. ბულოზურ პემფიგოიდზე ეჭვის შემთხვევაში, სიტემ-მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები მიღება უნდა შეწყდეს.
ქირურგია
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები მიღება უნდა შეწყდეს ოპერაციის დროს ზოგადი, სპინალური ან ეპიდურული ანესთეზიისას. თერაპიის დაწყება შესაძლებელია არა უადრეს 48 საათისა ოპერაციიდან ან პერორალური კვების განახლებიდან და იმ პირობით, რომ თირკმელების ფუნქცია ხელახლა შეფასდება და აღმოჩნდება სტაბილური.
იოდირებული კონტრასტული აგენტის მიღება
იოდირებული კონტრასტული საშუალებების ინტრავასკულარულმა შეყვანამ შეიძლება გამოიწვიოს კონტრასტით ინდუცირებული ნეფროპათია, რაც გამოიწვევს მეტფორმინის დაგროვებას და ლაქტაციდოზის გაზრდის რისკს. მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები უნდა შეწყდეს ვიზუალიზაციის პროცედურის დაწყებამდე ან მის დროს და მიღება უნდა განახლდეს მინიმუმ 48 საათის შემდეგ, იმ პირობით, რომ თირკმლის ფუნქცია ხელახლა შეფასდება და აღმოჩნდება სტაბილური (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.5).
ადრე კონტროლირებადი ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტების კლინიკური სტატუსის ცვლილება
ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტი, რომელშიც ადრე აღინიშნენობა კარგი კონტროლი <გამოგონილი დასახელება>-ით, რომელსაც განუვითარდა ლაბორატორიული ანომალიები ან კლინიკური დაავადება (განსაკუთრებით ბუნდოვანი და ცუდად განსაზღვრული დაავადება) სასწრაფოდ უნდა შეფასდეს კეტოაციდოზის ან ლაქტოაციდოზის მტკიცებულებაზე. შეფასება უნდა მოიცავდეს შრატის ელექტროლიტებს და კეტონებს, სისხლში გლუკოზას და, ჩვენებისას, სისხლის pH-ს, ლაქტატის, პირუვატის და მეტფორმინის დონეებს. თუ რომელიმე ფორმის აციდოზი განვითარდა, მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და დაიწყოს სხვა შესაბამისი მაკორექტირებელი ღონისძიებების მიღება.
ვიტამინი B12 დეფიციტი
მეტფორმინმა შეიძლება შეამციროს ვიტამინი B12 შრატის დონე. B12 ვიტამინის დაბალი დონის რისკი იზრდება მეტფორმინის დოზის გაზრდით, მკურნალობის ხანგრძლივობით და/ან პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ რისკ-ფაქტორები, რომლებიც ცნობილია, რომ იწვევენ ვიტამინის B12 დეფიციტს. B12 ვიტამინის დეფიციტზე ეჭვის შემთხვევაში (როგორიცაა ანემია ან ნეიროპათია), საჭიროა შრატში ვიტამინის B12 დონის მონიტორინგი. B12 ვიტამინის პერიოდული მონიტორინგი შეიძლება საჭირო გახდეს B12 ვიტამინის დეფიციტის რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში. მეტფორმინის თერაპია უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ ის ტოლერანტულია და არ არის უკუნაჩვენები და შესაბამისი მაკორექტირებელი მკურნალობა ვიტამინის B12 დეფიციტისთვის, რომელიც უზრუნველყოფილია მიმდინარე კლინიკურ გაიდლაინებთან შესაბამისად.
ნატრიუმი
ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო ტაბლეტზე, ანუ არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალი".
4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან
სიტაგლიპტინის (50 მგ ორჯერ დღეში) და მეტფორმინის (1000 მგ ორჯერ დღეში) მრავალჯერადი დოზების ერთდროულმა გამოყენებამ მნიშვნელოვნად არ შეცვალა არც სიტაგლიპტინის და არც მეტფორმინის ფარმაკოკინეტიკა ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში.
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტებთან ფარმაკოკინეტიკური პრეპარატების ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა; თუმცა, ასეთი კვლევები ჩატარდა ცალკეული აქტიური ნივთიერებებით, სიტაგლიპტინით და მეტფორმინით.
არ არის რეკომენდებული ერთდროული გამოყენება
ალკოჰოლი
ალკოჰოლური ინტოქსიკაცია დაკავშირებულია ლაქტაციდოზის გაზრდილ რისკთან, განსაკუთრებით უზმოზე, არასწორი კვების ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში.
იოდირებული კონტრასტული აგენტები
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები უნდა შეწყდეს ვიზუალიზაციის პროცედურის დაწყებამდე ან დროს და მიღება უნდა განახლდეს მინიმუმ 48 საათის შემდეგ, იმ პირობით, რომ თირკმლის ფუნქცია ხელახლა შეფასდება და აღმოჩნდება სტაბილური (იხ. ნაწილები 4.3 და 4.4).
კომბინაციები, რომლებიც საჭიროებენ სიფრთხილის ზომებს გამოყენებისას
ზოგიერთმა მედიკამენტმა შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს თირკმლის ფუნქციაზე, რამაც შეიძლება გაზარდოს ლაქტაციდოზის რისკი, მაგ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, მათ შორის სელექციური ციკლოოქსიგენაზას (COX) II ინჰიბიტორები, აგფ ინჰიბიტორები, ანგიოტენზინ II რეცეპტორების ანტაგონისტები და შარდმდენები, განსაკუთრებით მარყუჟოვანი დიურეზულები. ასეთი პროდუქტების დაწყებისას ან მეტფორმინთან ერთად გამოყენებისას აუცილებელია თირკმლის ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი.
სამკურნალო საშუალებების ერთდროულმა გამოყენებამ, რომლებიც აფერხებენ თირკმელების მილაკების საერთო სატრანსპორტო სისტემებს, რომლებიც მონაწილეობენ მეტფორმინის ელიმინაციაში (მაგ., ორგანული კათიონური ტრანსპორტერი-2 [OCT2] /მულტიპრეპარატი და ტოქსინის ექსტრუზიის [MATE] ინჰიბიტორები, როგორიცაა რანოლაზინი, ვანდეტანიბი, დოლუტეგრავირი და ციმეტიდინი) შეიძლება გაზარდოს მეტფორმინის სისტემური ზემოქმედება და ლაქტაციდოზის რისკი. აუცილებელია ერთდროული გამოყენების სარგებლის და რისკის განხილვა. გლიკემიური კონტროლის მჭიდრო მონიტორინგი, დოზის კორექცია რეკომენდებული დოზირების ფარგლებში და დიაბეტური მკურნალობის ცვლილებები განხილული უნდა იყოს ასეთი პროდუქტების ერთდროული გამოყენებისას.
გლუკოკორტიკოიდებს (სისტემური და ადგილობრივი გზებით შეყვანისას), ბეტა-2-აგონისტებს და დიურეზულებს აქვთ ჰიპერგლიკემიური აქტივობა. პაციენტი უნდა იყოს ინფორმირებული და მას უფრო ხშირად ჩაუტარდეს სისხლში გლუკოზის მონიტორინგი, განსაკუთრებით ასეთი სამკურნალო საშუალებებით მკურნალობის დასაწყისში. საჭიროების შემთხვევაში, ანტიჰიპერგლიკემიური პრეპარატის დოზა უნდა დაკორექტირდეს სხვა სამკურნალო საშუალებით თერაპიის დროს და მისი შეწყვეტისას.
აგფ-ინჰიბიტორებმა შეიძლება შეამცირონ სისხლში გლუკოზის დონე. საჭიროების შემთხვევაში, ანტიჰიპერგლიკემიური პრეპარატის დოზა უნდა დაკორექტირდეს სხვა სამკურნალო საშუალებით თერაპიის დროს და მისი შეწყვეტისას.
სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება სიტაგლიპტინზე
ქვემოთ აღწერილი ინ ვიტრო და კლინიკური მონაცემები მიუთითებს, რომ სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთდროული მიღების შემდეგ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების რისკი დაბალია.
ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ პირველადი ფერმენტი, რომელიც პასუხისმგებელია სიტაგლიპტინის შეზღუდულ მეტაბოლიზმზე, არის CYP3A4, CYP2C8-ის წვლილით. თირკმელების ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში მეტაბოლიზმი, მათ შორის CYP3A4-ით, მხოლოდ მცირე როლს თამაშობს სიტაგლიპტინის კლირენსში. მეტაბოლიზმმა შეიძლება შეასრულოს უფრო მნიშვნელოვანი როლი სიტაგლიპტინის ელიმინაციაში თირკმლის მძიმე უკმარისობის ან თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადების ფონზე. ამ მიზეზით, შესაძლებელია, რომ ძლიერმა CYP3A4 ინჰიბიტორებმა (მაგ., კეტოკონაზოლმა, იტრაკონაზოლმა, რიტონავირმა, კლარითრომიცინმა) შეცვალონ სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით ან თირკმელების ბოლო სტადიის დაავადებით. CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორების ეფექტები თირკმელების ფუნქციის დარღვევის ფონზე არ იყო შეფასებული კლინიკურ კვლევაში.
ინ ვიტრო სატრანსპორტო კვლევებმა აჩვენა, რომ სიტაგლიპტინი არის სუბსტრატი p-გლიკოპროტეინისა და ორგანული ანიონის ტრანსპორტერისთვის-3 (OAT3). OAT3-ით განპირობებული სიტაგლიპტინის ტრანსპორტი ინ ვიტრო ინჰიბირდა პრობენეციდით, თუმცა, მიიჩნევა, რომ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედების რისკი დაბალია. OAT3 ინჰიბიტორების ერთდროული მიღება არ არის შეფასებული in vivo.
ციკლოსპორინი: ჩატარდა კვლევა ციკლოსპორინის, p-გლიკოპროტეინის ძლიერი ინჰიბიტორის ეფექტის შესაფასებლად, სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე. სიტაგლიპტინის ერთჯერადი 100 მგ პერორალური დოზის და ციკლოსპორინის ერთჯერადი 600 მგ პერორალური დოზის ერთდროულმა გამოყენებამ გაზარდა სიტაგლიპტინის AUC და Cmax დაახლოებით 29% და 68% შესაბამისად. ეს ცვლილებები სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაში არ იყო მიჩნეული როგორც კლინიკურად მნიშვნელოვანი. სიტაგლიპტინის თირკმლის კლირენსი მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა. ამიტომ, მოსალოდნელი არ არის მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება სხვა p-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორებთან.
სიტაგლიპტინის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე
დიგოქსინი: სიტაგლიპტინი მცირე გავლენას ახდენდა პლაზმაში დიგოქსინის კონცენტრაციაზე. 0.25 მგ დიგოქსინის 100 მგ სიტაგლიპტინთან ერთად 10 დღის განმავლობაში მიღების შემდეგ, პლაზმაში დიგოქსინის AUC გაიზარდა საშუალოდ 11%-ით, ხოლო პლაზმური Cmax საშუალოდ 18%-ით. რეკომენდებული არ არის დიგოქსინის დოზის კორექცია. თუმცა, დიგოქსინის ტოქსიურობის რისკის ქვეშ მყოფ პაციენტებში ამ მხრივ აუცილებელია მონიტორინგი სიტაგლიპტინისა და დიგოქსინის ერთდროული გამოყენებისას.
ინ ვიტრო მონაცემების მიხედვით, სიტაგლიპტინი არ თრგუნავს და არ აინდუცირებს CYP450 იზოფერმენტებს. კლინიკურ კვლევებში, სიტაგლიპტინმა მნიშვნელოვნად არ შეცვალა მეტფორმინის, გლიბურიდის, სიმვასტატინის, როსიგლიტაზონის, ვარფარინის ან ორალური კონტრაცეპტივების ფარმაკოკინეტიკა, რაც წარმოადგენს in vivo მტკიცებულებას CYP3A4, CYP29, CYP29 სუბსტრატებთან, და ორგანულ კათიონურ ტრანსპორტირებთან ურთიერთქმედების დაბალი მიდრეკილების შესახებ. სიტაგლიპტინი შეიძლება იყოს p-გლიკოპროტეინის მსუბუქი ინჰიბიტორი in vivo.
4.6 გამოყენება ორსულობის და ძუძუთი კვების პერიოდში
ორსულობა
არ არსებობს საკმარისი მონაცემები ორსულ ქალებში სიტაგლიპტინის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა სიტაგლიპტინის მაღალი დოზებით (იხ. ნაწილი 5.3).
მონაცემების შეზღუდული რაოდენობის მიხედვით, ორსულ ქალებში მეტფორმინის გამოყენება არ არის დაკავშირებული თანდაყოლილი მალფორმაციების გაზრდილ რისკთან. ცხოველებზე მეტფორმინით ჩატარებული კვლევები არ მიუთითებს მავნე ზემოქმედებაზე ორსულობაზე, ემბრიონის ან ნაყოფის განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე (იხ. აგრეთვე ნაწილი 5.3).
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ გამოიყენება ორსულობის დროს. თუ პაციენტს სურს დაორსულება ან თუ დადგა ორსულობა, მკურნალობა უნდა შეწყდეს და პაციენტი რაც შეიძლება მალე უნდა გადავიდეს ინსულინით მკურნალობაზე.
ძუძუთი კვება
მეძუძურ ცხოველებზე კვლევები არ ჩატარებულა ამ სამკურნალო პროდუქტის კომბინირებული აქტიური ნივთიერებით. ცალკეული აქტიური ნივთიერებებით ჩატარებულ კვლევებში, როგორც სიტაგლიპტინი, ასევე მეტფორმინი გამოიყოფა მეძუძური ვირთხების რძეში. მეტფორმინი მცირე რაოდენობით გამოიყოფა დედის რძეში. უცნობია გამოიყოფა თუ არა სიტაგლიპტინი დედის რძეში. ამიტომ მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ გამოიყენება ძუძუთი კვების პერიოდში (იხ. ნაწილი 4.3).
ნაყოფიერება
ცხოველთა მონაცემები არ მიუთითებს სიტაგლიპტინით მკურნალობის ზემოქმედებაზე მამრობითი და მდედრობითი სქესის ნაყოფიერებაზე. არ არსებობს მონაცემები ადამიანებზე.
4.7 გავლენა ავტოტრანსპორტის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ ახდენს ან უმნიშვნელო გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე. თუმცა, სატრანსპორტო საშუალებების მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობისას გასათვალისწინებელია, რომ სიტაგლიპტინის გამოყენებისას აღინიშნა თავბრუსხვევა და ძილიანობა.
გარდა ამისა, პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული ჰიპოგლიკემიის რისკის შესახებ, როდესაც მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები გამოიყენება სულფონილშარდოვანასთან ან ინსულინთან ერთად.
4.8 გვერდითი მოქმედება
უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება
მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ტაბლეტების თერაპიული კლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა, თუმცა, ნაჩვენებია მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტების ბიოეკვივალენტობა სიტაგლიპტინთან და მეტფორმინთან ერთად მიღებასთან (იხილეთ ნაწილი 5.2). აღწერილია სერიოზული გვერდითი რეაქციები, მათ შორის პანკრეატიტი და ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები. ჰიპოგლიკემია აღწერილია სულფონილშარდოვანასთან (13.8%) და ინსულინთან (10.9%) კომბინაციაში გამოყენებისას.
გვერდითი რეაქციების ცხრილური სია
გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ, როგორც MedDRA-ს სასურველი ტერმინი სისტემური ორგანოს კლასისა და აბსოლუტური სიხშირის მიხედვით (ცხრილი 1). სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგნაირად: (ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი ( ≥ 1/100 - < 1/10); ნაკლებად ხშირი ( ≥ 1/1 000 - < 1/100); იშვიათი (≥1/10 000 - < 1/1 000); ძალიან იშვიათი (< 1/10 000) უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების საფუძველზე)
ცხრილი 1. არასასურველი რეაქციების სიხშირე გამოვლენილი მხოლოდ სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის პლაცებო-კონტროლირებადი კლინიკური კვლევებით და პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან
|
გვერდითი რეაქცია |
გვერდითი რეაქციის სიხშირე |
|
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები |
|
|
თრომბოციტოპენია |
იშვიათი |
|
იმუნური სისტემის დარღვევები |
|
|
ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსიური პასუხები *, + |
სიხშირე უცნობი |
|
მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები |
|
|
ჰიპოგლიკემია+ |
ხშირი |
|
ვიტამინ B12-ის შემცირება/დეფიციტი† |
ხშირი |
|
ნერვული სისტემის დარღვევები |
|
|
ძილიანობა |
ნაკლებად ხშირი |
|
სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები |
|
|
ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება * |
სიხშირე უცნობია |
|
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები |
|
|
დიარეა |
ნაკლებად ხშირი |
|
გულისრევა |
ხშირი |
|
მეტეორიზმი |
ხშირი |
|
ყაბზობა |
ნაკლებად ხშირი |
|
ტკივილი მუცლის ზედა ნაწილში |
ნაკლებად ხშირი |
|
ღებინება |
ხშირი |
|
მწვავე პანკრეატიტი*+** |
სიხშირე უცნობია |
|
ლეტალურ და არალეტალური ჰემორაგიული და ნეკროზული პანკრეატიტი *+ |
სიხშირე უცნობია |
|
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები |
|
|
ქავილი * |
ნაკლებად ხშირი |
|
ანგიონევროზული შეშუპება*+ |
სიხშირე უცნობია |
|
გამონაყარი*+ |
სიხშირე უცნობია |
|
ჭინჭრის ციება*+ |
სიხშირე უცნობია |
|
კანის ვასკულიტი*+ |
სიხშირე უცნობია |
|
კანის ექსფოლიაციური დაავადებები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი*+ |
სიხშირე უცნობია |
|
ბულოზური პემფიგოიდი* |
სიხშირე უცნობია |
|
კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები |
|
|
ართრალგია* |
სიხშირე უცნობია |
|
მიალგია* |
სიხშირე უცნობია |
|
ზურგის ტკივილი* |
სიხშირე უცნობია |
|
ტკივილი კიდურებში* |
სიხშირე უცნობია |
|
თირკმლის და საშარდე გზების დარღვევები |
|
|
თირკმლის ფუნქციის დარღვევა* |
სიხშირე უცნობია |
|
მწვავე თირკმლის უკმარისობა* |
სიხშირე უცნობია |
*გვერდითი რეაქციები გამოვლინდა პოსტმარკეტინგული მეთვალყურეობის შედეგად.
+იხილეთ ნაწილი 4.4.
++ იხილეთ ქვემოთ TECOS-ის კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების კვლევა.
შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა
ზოგიერთი გვერდითი რეაქცია უფრო ხშირად დაფიქსირდა სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის სხვა ანტიდიაბეტურ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინირებული გამოყენების კვლევებში, ვიდრე მხოლოდ სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კვლევებში. ესენია: ჰიპოგლიკემია (სიხშირე ძალიან ხშირია სულფონილშარდოვანას ან ინსულინის გამოყენებისას), ყაბზობა (ხშირია სულფონილშარდოვანას გამოყენებისას), პერიფერიული შეშუპება (ხშირია პიოგლიტაზონის გამოყენებისას) და თავის ტკივილი და პირის სიმშრალე (იშვიათია ინსულინის გამოყენებისას).
სიტაგლიპტინი
სიტაგლიპტინი
სიტაგლიპტინის 100 მგ დღეში ერთხელ მიღების მონოთერაპიის კვლევებში პლაცებოსთან შედარებით, გვერდითი მოვლენები იყო თავის ტკივილი, ჰიპოგლიკემია, ყაბზობა და თავბრუსხვევა.
ამ პაციენტებს შორის, გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დაფიქსირდა სამკურნალო პროდუქტთან მიზეზობრივი კავშირის მიუხედავად, დაფიქსირდა მინიმუმ 5%-ში, მოიცავდა ზედა სასუნთქი გზების ინფექციას და ნაზოფარინგიტს. გარდა ამისა, ოსტეოართრიტი და კიდურების ტკივილი დაფიქსირდა იშვიათი სიხშირით (>0.5%-ით მეტი სიტაგლიპტინის მომხმარებლებს შორის, ვიდრე საკონტროლო ჯგუფში).
მეტფორმინი
მეტფორმინი
კუჭ-ნაწლავის სიმპტომები ძალიან ხშირად აღინიშნა მეტფორმინის კლინიკურ კვლევებსა და პოსტმარკეტინგულ გამოყენებაში. კუჭ-ნაწლავის სიმპტომები, როგორიცაა გულისრევა, ღებინება, დიარეა, მუცლის ტკივილი და მადის დაკარგვა, ყველაზე ხშირად გვხვდება თერაპიის დაწყებისას და შემთხვევათა უმეტესობაში სპონტანურად ქრება. მეტფორმინთან დაკავშირებული დამატებითი გვერდითი რეაქციებია მეტალის გემო (ხშირი); ლაქტოაციდოზი, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები, ჰეპატიტი, ჭინჭრის ციება, ერითემა და ქავილი (ძალიან იშვიათი). სიხშირის კატეგორიები ეფუძნება მეტფორმინის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამებიდან მიღებულ ინფორმაციას, რომელიც ხელმისაწვდომია ევროკავშირში.
პედიატრიული მოსახლეობა
კლინიკურ კვლევებში მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ტაბლეტები ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტის მქონე 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში, გვერდითი რეაქციების პროფილი ზოგადად შედარებული იყო მოზრდილებში დაფიქსირებულ გვერდით რეაქციებთან. პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ან არ იღებდნენ ინსულინს, სიტაგლიპტინი ასოცირდებოდა ჰიპოგლიკემიის გაზრდილ რისკთან.
TECOS კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების კვლევა
გულ-სისხლძარღვთა შედეგების შეფასების კვლევა სიტაგლიპტინით (TECOS) მოიცავდა 7,332 პაციენტს, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, 100 მგ დღეში (ან 50 მგ დღეში, თუ საწყისი გლომერულარული ფილტრაციის სიჩქარე იყო >30 და < 50 მლ/წთ/1.73მ2) და 7,339 პაციენტი მკურნალობდა პლაცებოთი მკურნალობის განზრახვის პოპულაციაში. ორივე მკურნალობა დაემატა ჩვეულ თერაპიას, რომელიც მიზნად ისახავდა HbA1c და კარდიოვასკულარული რისკის ფაქტორების რეგიონულ სტანდარტებს. სერიოზული გვერდითი მოვლენების საერთო სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სიტაგლიპტინს, ისეთივე იყო, როგორიც იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს.
იმ პაციენტებში, მკურნალობის განზრახვის პოპულაციაში, რომლებიც საწყის ეტაპზე იყენებდნენ ინსულინს და/ან სულფონილშარდოვანას, მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე იყო 2,7% სიტაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 2,5% პლაცებოს მიმღებ პაციენტებში; პაციენტებს შორის, რომლებიც არ იყენებდნენ ინსულინს და/ან სულფონილშარდოვანას საწყის ეტაპზე, მძიმე ჰიპოგლიკემიის სიხშირე იყო 1.0% სიტაგლიპტინით ნამკურნალევ პაციენტებში და 0.7% პლაცებოს მიმღებ პაციენტებში. შემოწმებით დადასტურებული პანკრეატიტის შემთხვევების სიხშირე იყო 0.3% სიტაგლიპტინით ნამკურნალებ პაციენტებში და 0.2% პლაცებო-ნამკურნალებ პაციენტებში.
საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება
სამკურნალო პროდუქტის ავტორიზაციის შემდეგ საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინება მნიშვნელოვანია. ეს საშუალებას იძლევა სამკურნალო პროდუქტის სარგებლისა და რისკის ბალანსის მონიტორინგის გაგრძელების.
4.9 დოზის გადაჭარბება
ჯანმრთელ სუბიექტებში კონტროლირებადი კლინიკური კვლევების დროს გამოიყენებოდა სიტაგლიპტინის ერთჯერადი დოზები 800 მგ-მდე. QTc-ის მინიმალური მატება, რომელიც არ ითვლება კლინიკურად რელევანტურად, დაფიქსირდა ერთ კვლევაში სიტაგლიპტინის 800 მგ დოზით. კლინიკურ კვლევებში 800 მგ-ზე მეტი დოზების გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს. I ფაზის მრავალჯერადი დოზის კვლევებში, არ დაფიქსირებულა დოზასთან დაკავშირებული კლინიკური გვერდითი რეაქციები სიტაგლიპტინის დოზებით 600 მგ-მდე დღეში 10 დღემდე და 400 მგ-ით დღეში 28 დღემდე პერიოდის განმავლობაში.
მეტფორმინის დიდი დოზით გადაჭარბებამ (ან ლაქტაციდოზის თანმდევმა რისკმა) შეიძლება გამოიწვიოს ლაქტაციდოზი, რომელიც საჭიროებს გადაუდებელ სამედიცინო დახმარებას და საავადმყოფოში მკურნალობას. ლაქტატისა და მეტფორმინის გამოდევნის ყველაზე ეფექტური მეთოდია ჰემოდიალიზი.
კლინიკურ კვლევებში დოზის დაახლოებით 13.5%-ის გამოდევნა დაფიქსირდა 3-4 საათიანი ჰემოდიალიზით. კლინიკურად საჭიროების შემთხვევაში, შეიძლება ხანგრძლივი ჰემოდიალიზის განხილვა. უცნობია, არის თუ არა სიტაგლიპტინი დიალიზებადი პერიტონეალური დიალიზით.
დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, მიზანშეწონილია ჩვეულებრივი დამხმარე ზომების მიღება, მაგალითად, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან არააბსორბირებული მასალის გამოდევნა, კლინიკური მონიტორინგი (მათ შორის ელექტროკარდიოგრამა) და საჭიროების შემთხვევაში, დამხმარე თერაპიის დაწყება.
5. ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: შაქრიანი დიაბეტის ამკურნალო პრეპარატები, სისხლში გლუკოზის შემცველობის დამაქვეითებელი პერორალური პრეპარატების კომბინაციები
ATC კოდი: A10BD07
მეთფორმინი და სიტაგლიპტინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ტაბლეტები აერთიანებს ორ ანტიჰიპერგლიკემიურ სამკურნალო პროდუქტს მოქმედების დამატებითი მექანიზმებით გლიკემიური კონტროლის გასაუმჯობესებლად პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით: სიტაგლიპტინის ფოსფატი, დიპეპტიდილ პეპტიდაზა 4-ს (DPP-4) ინჰიბიტორი და მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი, ბიგუანიდის კლასის წევრი.
სიტაგლიპტინი
მოქმედების მექანიზმი
სიტაგლიპტინის ფოსფატი არის დიპეპტიდილ პეპტიდაზა 4 (DPP-4) ფერმენტის პერორალურად აქტიური, ძლიერი და მაღალი შერჩევითი ინჰიბიტორი ტიპი 2 დიაბეტის სამკურნალოდ. DPP-4 ინჰიბიტორები არის აგენტების კლასი, რომლებიც მოქმედებენ როგორც ინკრეტინის გამაძლიერებლები. DPP-4 ფერმენტის ინჰიბირებით, სიტაგლიპტინი ზრდის ორი ცნობილი აქტიური ინკრეტინის ჰორმონის, გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდ-1 (GLP-1) და გლუკოზაზე დამოკიდებული ინსულინოტროპული პოლიპეპტიდის (GIP) დონეებს. ინკრეტინები არის ენდოგენური სისტემის ნაწილი, რომელიც მონაწილეობს გლუკოზის ჰომეოსტაზის ფიზიოლოგიურ რეგულირებაში. როდესაც სისხლში გლუკოზის კონცენტრაცია ნორმალურია ან მომატებულია, GLP-1 და GIP ზრდიან ინსულინის სინთეზს და გამოყოფას პანკრეასის ბეტა უჯრედებიდან. GLP-1 ასევე ამცირებს გლუკაგონის სეკრეციას პანკრეასის ალფა უჯრედებიდან, რაც იწვევს ღვიძლში გლუკოზის წარმოების შემცირებას. როდესაც სისხლში გლუკოზის დონე დაბალია, ინსულინის გამოყოფა არ არის გაძლიერებული და გლუკაგონის სეკრეცია არ ითრგუნება. სიტაგლიპტინი არის ფერმენტ DPP-4-ის ძლიერი და მაღალ შერჩევითი ინჰიბიტორი და არ თრგუნავს მჭიდროდ დაკავშირებულ ფერმენტებს DPP-8 ან DPP-9 თერაპიულ კონცენტრაციებში. სიტაგლიპტინი ქიმიური სტრუქტურით და ფარმაკოლოგიური მოქმედებით განსხვავდება GLP-1 ანალოგებისგან, ინსულინისგან, სულფონილშარდოვანასგან ან მეგლიტინიდებისგან, ბიგუანიდებისგან, პეროქსიზორნის პროლიფერატორით გააქტიურებული რეცეპტორების გამა აგონისტებისაგან, ალფა- გლუკოზიდაზას ინჰიბიტორებისგან და ამილინის ანალოგებისგან.
ორდღიან კვლევაში ჯანმრთელ სუბიექტებში, მხოლოდ სიტაგლიპტინმა გაზარდა აქტიური GLP-1 კონცენტრაცია, მაშინ როცა მარტო მეტფორმინმა გაზარდა აქტიური და საერთო GLP-1 კონცენტრაციები მსგავსი მასშტაბებით.
სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია ადიციური ეფექტი აქტიურ GLP-1 კონცენტრაციაზე. სიტაგლიპტინმა, მაგრამ არა მეტფორმინმა, გაზარდა აქტიური GIP კონცენტრაცია.
კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება
საერთო ჯამში, სიტაგლიპტინმა მონოთერაპიის სახით ან კომბინირებულ მკურნალობაში გამოყენებისას გააუმჯობესა გლიკემიური კონტროლი ტიპი 2 დიაბეტის მქონე ზრდასრულ პაციენტებში.
კლინიკურ კვლევებში სიტაგლიპტინმმა მონოთერაპიაში გააუმჯობესა გლიკემიური კონტროლი ჰემოგლობინის A1c-ის (HbA 1c) და უზმოზე და კვების შემდგომი გლუკოზის მნიშვნელოვანი შემცირებით. უზმოზე პლაზმური გლუკოზის დაქვეითება დაფიქსირდა 3 კვირაში, როდესაც პირველად გაიზომა უზმოზე პლაზმური გლუკოზა. ჰიპოგლიკემიის დაფიქსირებული სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, პლაცებოს მსგავსი იყო. სხეულის წონა არ გაიზარდა საწყისიდან სიტაგლიპტინის თერაპიით. გაუმჯობესდა ბეტა უჯრედების სუროგატული მარკერების ფუნქციის, მათ შორის HOMA-β (ჰომეოსტაზის მოდელის შეფასება-B), პროინსულინის თანაფარდობის ინსულინთან და ბეტა უჯრედების რეაგირების ზომები ხშირად შერჩეული საკვების ტოლერანტობის ტესტიდან.
სიტაგლიპტინის მეტფორმინთან კომბინაციის კვლევები
24-კვირიან, პლაცებოზე კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, რომლის ფარგლებშიც შეფასდა 100 მგ სიტაგლიპტინის დღეში ერთხელ მეტფორმინზე დამატების ეფექტურობა და უსაფრთხოება, სიტაგლიპტინმა აჩვენა გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება პლაცებოსთან შედარებით. საწყისი სხეულის წონის ცვლილება მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით პლაცებოსთან შედარებით. ამ კვლევაში დაფიქსირდა ჰიპოგლიკემიის მსგავსი სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით ან პლაცებოთი.
საწყისი თერაპიის 24-კვირიან პლაცებო-კონტროლირებად ფაქტორულ კვლევაში, სიტაგლიპტინმა 50 მგ ორჯერ დღეში მეტფორმინთან ერთად (500 მგ ან 1000 მგ ორჯერ დღეში) მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა გლიკემიური პარამეტრები ორივე მონოთერაპიასთან შედარებით. სხეულის წონის კლება სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის კომბინაციით მსგავსი იყო მხოლოდ მეტფორმინის ან პლაცებოს გამოყენებისას; არ აღინიშნა საწყისი მნიშვნელობის ცვლილება მხოლოდ სიტაგლიპტინის მიმღებ პაციენტებში. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე მსგავსი იყო სამკურნალო ჯგუფებში.
სიტაგლიპტინის მეტფორმინთან და სულფონილშარდოვანასთან კომბინაციის კვლევა
24-კვირიანი პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევისას შეფასდა გლიმეპირიდზე (ცალკე ან მეტფორმინთან ერთად) დამატებული სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობა და უსაფრთხოება. გლიმეპირიდსა და მეტფორმინზე სიტაგლიპტინის დამატებამ უზრუნველყო გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება.
პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, აღენიშნებოდათ სხეულის წონის ზომიერი ზრდა (+ 1,1 კგ) პლაცებოსთან შედარებით.
სიტაგლიპტინის მეტფორმინთან და PPARy აგონისტთან კომბინაციის კვლევა
26-კვირიანი პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევისას შეფასდა სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობა და უსაფრთხოება პიოგლიტაზონისა და მეტფორმინის კომბინაციაზე დამატებისას. სიტაგლიპტინის დამატებამ პიოგლიტაზონსა და მეტფორმინზე უზრუნველყო გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. საწყისი სხეულის წონის ცვლილება მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით პლაცებოსთან შედარებით. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე ასევე მსგავსი იყო პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით ან პლაცებოთი.
სიტაგლიპტინის მეტფორმინთან და ინსულინთან კომბინაციის კვლევა
24-კვირიანი პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევისას შეფასდა ინსულინზე (სტაბილური დოზით მინიმუმ 10 კვირის განმავლობაში) დამატებული სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ეფექტურობა და უსაფრთხოება მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე (მინიმუმ 1500 მგ). პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ წინასწარ შერეულ ინსულინს, საშუალო დღიური დოზა იყო 70.9 ერთ./დღეში. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ წინასწარ შერეულ (შუალედური/ხანგრძლივი მოქმედების) ინსულინს, საშუალო დღიური დოზა იყო 44.3 ერთ/დღეში. მონაცემები პაციენტების 73%-დან, რომლებიც იღებდნენ მეტფორმინს, წარმოდგენილია ცხრილში 2. ინსულინზე სიტაგლიპტინის დამატებამ უზრუნველყო გლიკემიური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება.
არც ერთ ჯგუფში არ აღინიშნა სხეულის საწყისი წონის მნიშვნელოვანი ცვლილება.
ცხრილი 2. HbA1c შედეგები სიტაგლიპტინისა და მეტფორმინის ლაცებო-კონტროლირებადი კომბინირებული თერაპიის კვლევებში*
|
კვლევა |
საშუალო საბაზისო HbA1c (%) |
საბაზისო HbA1c-ის საშუალო ცვლილება (%) |
HbA1c-ის პლაცებო-კორექტირებული საშუალო ცვლილება (%) (95% ნდობის ინტერვალი) |
|
სიტაგლიპტინი 100 მგ ერთხელ დღეში მეტფორმინით მიმდინარე თერაპიაზე დამატებით ll (N=453) |
8.0 |
-0.7+ |
=0.7+,++ (-0.8,-0.5) |
|
სიტაგლიპტინი 100 მგ ერთხელ დღეში გლიმეპირიდი+მეტფორმინით მიმდინარე თერაპიაზე დამატებით ll (N=115) |
8.3 |
-0.6+ |
-0.9+, ++ (-1.1, -0.7) |
|
სიტაგლიპტინი 100 მგ ერთხელ დღეში პიოგლიტაზონი+მეტფორმინით მიმდინარე თერაპიაზე დამატებით¶ (N=152) |
8.8 |
-1.2+ |
-0.7+,++ (-1.0, -0.5) |
|
სიტაგლიპტინი 100 მგ ერთხელ დღეში ინსულინი+მეტფორმინით მიმდინარე თერაპიაზე დამატებით ll (N=223) |
8.7 |
-0.7§ |
-0.5 §,++ (-0.7, -0.4) |
|
საწყისი თერაპია (ორჯერ დღეში) ll: სიტაგლიპტინი 50 მგ + მეტფორმინი 500 მგ (N=183) |
8.8 |
-1.4+ |
-1.6+,++ (-1.8, -1.3) |
|
საწყისი თერაპია (ორჯერ დღეში) ll: სიტაგლიპტინი 50 მგ + მეტფორმინი 1,000 მგ (N=178) |
8.8 |
-1.9+ |
-2.1+,++ (-2.3, -1.8) |
* ყველა ნამკურნალები პაციენტის პოპულაცია (მკურნალობის განზრახვის ანალიზი)
+ უმცირესი კვადრატული საშუალო კორექტირებული წინა ანტიჰიპერგლიკემკიური თერაპიული სტატუსისა და საბაზისო მნიშვნელობისთვის
++ p<0.001 პლაცებოსთან ან პლაცებო+ კომბინირებულ მკურნალობასთან შედარებით.
ll HbA1c (%) 24-ე კვირას.
¶ HbA 1c (%) 26-ე კვირას.
§ უმცირესი კვადრატების საშუალო კორექტირებული ინსულინის გამოყენებისთვის 1-ელ ვიზიტზე (წინასწარ შერეული და არაწინასწარი შერეული [შუალედური ან ხანგრძლივი მოქმედების]) და საბაზისო მნიშვნელობა
52-კვირიან კვლევაში, სიტაგლიპტინის 100 მგ დღეში ერთხელ ან გლიპიზიდის (სულფონილშარდოვანა) დამატების ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შედარებისას პაციენტებში გლიკემიის არაადეკვატური კონტროლით მეტფორმინით მონოთერაპიისას, სიტაგლიპტინი გლიპიზიდის მსგავსი იყო HbA 1c-ის შემცირების მხრივ (-0.7% საშუალო ცვლილება საწყისიდან 52 კვირაში, საბაზისო HbA1c დაახლოებით 7.5% ორივე ჯგუფში). შედარების ჯგუფში გამოყენებული გლიპიზიდის საშუალო დოზა იყო 10 მგ დღეში, პაციენტების დაახლოებით 40%-ს ესაჭიროებოდა გლიპიზიდის დოზა <5 მგ/დღეში მთელი კვლევის განმავლობაში. თუმცა, სიტაგლიპტინის ჯგუფში უფრო მეტმა პაციენტმა შეწყვიტა ეფექტურობის ნაკლებობის გამო, ვიდრე გლიპიზიდის ჯგუფში. პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით აღინიშნა საწყისი სხეულის მასის მნიშვნელოვანი საშუალო შემცირება (-1.5 კგ), ხოლო პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ გლიპიზიდს აღინიშნა წონის მატება (+1.1 კგ). ამ კვლევაში, პროინსულინის და ინსულინის თანაფარდობა, ინსულინის სინთეზის და გამოთავისუფლების ეფექტურობის მარკერი, გაუმჯობესდა სიტაგლიპტინით და გაუარესდა გლიპიზიდით მკურნალობისას. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე სიტაგლიპტინის ჯგუფში (4.9%) მნიშვნელოვნად დაბალი იყო, ვიდრე გლიპიზიდის ჯგუფში (32.0%).
A 24-კვირიანი პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევისას, რომელშიც მონაწილეობდა 660 პაციენტი, შეფასდა სიტაგლიპტინის (100 მგ დღეში ერთხელ) ინსულინდამზოგავი ეფექტურობა და უსაფრთხოება ინსულინ გლარგინზე დამატებით მეტფორმინთან ერთად ან მის გარეშე (მინიმუმ 1500 მგ) ინსულინოთერაპიის გაძლიერების დროს. პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებდნენ მეტფორმინს, საწყისი HbA1c იყო 8.70%, ხოლო ინსულინის საწყისი დოზა იყო 37 სე/დღეში. პაციენტებს დაევალათ ინსულინის გლარგინის დოზის ტიტრირება თითიდან უზმოზე გლუკოზის მნიშვნელობებზე დაყრდნობით. პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებდნენ მეტფორმინს, 24 კვირაში, ინსულინის დღიური დოზის ზრდა იყო 19 სე/დღეში პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით და 24 სე/დღეში პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი. HbAlc-ის შემცირება პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, მეტფორმინით და ინსულინით იყო -1,35% - 0,90%-თან შედარებით პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, მეტფორმინით და ინსულინით, განსხვავება -0,45% [95% CI: -0,62, - 0.29]. ჰიპოგლიკემიის სიხშირე იყო 24,9% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სიტაგლიპტინით, მეტფორმინით და ინსულინით და 37,8% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პლაცებოთი, მეტფორმინით და ინსულინით. განსხვავება ძირითადად განპირობებული იყო პლაცებოს ჯგუფში პაციენტების უფრო მაღალი პროცენტით, რომლებსაც ჰქონდათ ჰიპოგლიკემიის 3 ან მეტი ეპიზოდი (9.1 v. 19.8%). არ აღინიშნა განსხვავება მძიმე ჰიპოგლიკემიის შემთხვევების სიხშირის მხრივ.
მეტფორმინი
მოქმედების მექანიზმი
მეტფორმინი არის ბიგუანიდი ანტიჰიპერგლიკემიური ეფექტით, ამცირებს როგორც ბაზალურ, ასევე პოსტპრანდიალურ გლუკოზას პლაზმაში. ის არ ასტიმულირებს ინსულინის სეკრეციას და, შესაბამისად, არ იწვევს ჰიპოგლიკემიას.
მეტფორმინს შეუძლია იმოქმედოს სამი მექანიზმით:
- ღვიძლის გლუკოზის წარმოების შემცირებით გლუკონეოგენეზისა და გლიკოგენოლიზის ინჰიბირებით
- კუნთებში, ინსულინის მგრძნობელობის ზომიერად გაზრდით, გლუკოზის პერიფერიული ათვისებისა და გამოყენების გაუმჯობესებით
- ნაწლავში გლუკოზის შეწოვის შეფერხებით
მეტფორმინი ასტიმულირებს უჯრედშიდა გლიკოგენის სინთეზს გლიკოგენის სინთეზზე მოქმედებით. მეტფორმინი ზრდის მემბრანული გლუკოზის გადამტანების სპეციფიკურ ტიპების (GLUT-I და GLUT-4) ტრანსპორტირების უნარს.
კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება
ადამიანებში, გლიკემიაზე მისი მოქმედებისგან დამოუკიდებლად, მეტფორმინი დადებითად მოქმედებს ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე. ეს ნაჩვენებია თერაპიულ დოზებში კონტროლირებად, საშუალოვადიან ან გრძელვადიან კლინიკურ კვლევებში: მეტფორმინი ამცირებს საერთო ქოლესტერინს, LDL და ტრიგლიცერიდების დონეს.
პერსპექტიული რანდომიზებული (UKPDS) კვლევისას დადგინდა სისხლში გლუკოზის ინტენსიური კონტროლის გრძელვადიანი სარგებელი ტიპი 2 დიაბეტის დროს. ჭარბი წონის მქონე პაციენტების შედეგების ანალიზმა, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტფორმინით მხოლოდ დიეტის წარუმატებლობის შემდეგ, აჩვენა:
- დიაბეტთან დაკავშირებული ნებისმიერი გართულების აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება მეტფორმინის ჯგუფში (29.8 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი) მხოლოდ დიეტასთან შედარებით (43.3 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი), p=0.0023 და სულფონილშარდოვანას და ინსულინის მონოთერაპიის კომბინირებული ჯგუფების წინააღმდეგ (40.1 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი), p=0.0034
- დიაბეტთან დაკავშირებული ნებისმიერი სიკვდილიანობის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: მეტფორმინი 7.5 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, დიეტა მხოლოდ 12.7 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, p=0.017
- საერთო სიკვდილიანობის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: მეტფორმინი 13.5 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი მხოლოდ დიეტის წინააღმდეგ 20.6 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, (p=0.011) და კომბინირებული სულფონილშარდოვანას და ინსულინის მონოთერაპიის ჯგუფების წინააღმდეგ 18.9 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი (p=0.021)
- მიოკარდიუმის ინფარქტის აბსოლუტური რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება: მეტფორმინი 11 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, მხოლოდ დიეტა 18 მოვლენა/1000 პაციენტი-წელი, (p=0.01).
TECOS იყო რანდომიზებული კვლევა 14,671 პაციენტში მკურნალობის განზრახვის პოპულაციაში HbA1c-ით >6.5-დან 8.0%-მდე დადგენილი კარდიოვასკულარული დაავადებით, რომლებიც იღებდნენ სიტაგლიპტინს (7,332) 100 მგ დღეში (ან 50 მგ დღეში, თუ საწყისი eGFR იყო >30 და < 50 მლ/წთ/1.73მ2) ან პლაცებოს (7,339) დამატებულს ჩვეულ თერაპიაზე, რომელიც მიზნად ისახავდა რეგიონალური HbA1c და კარდიოვასკულარული რისკის ფაქტორების სტანდარტებს. პაციენტები გლომერულარული ფილტრაციის სიჩქარით < 30 მლ/წთ/1.73მ2 არ იყვნენ ჩართული კვლევაში. კვლევის პოპულაცია მოიცავდა 2 > 75 წლის ასაკის ,004 პაციენტს და თირკმლის უკმარისობის მქონე 3,324 პაციენტს (მაგ. გლომერულარული ფილტრაციის სიჩქარით < 60 მლ/წთ/1.73მ2).
კვლევის განმავლობაში, საერთო სავარაუდო საშუალო (SD) განსხვავება HbA1c-ში სიტაგლიპტინისა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის იყო 0.29 % (0.01), 95 % CI (-0.32, -0.27); p <0.001.
პირველადი გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების საბოლოო წერტილი იყო გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის პირველი შემთხვევის, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტის, არაფატალური ინსულტის ან არასტაბილური სტენოკარდიის გამო ჰოსპიტალიზაციის კომპოზიტი. მეორადი გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების საბოლოო წერტილები მოიცავდა გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტის ან არაფატალური ინსულტის პირველ შემთხვევას; პირველადი კომპოზიტის ცალკეული კომპონენტების პირველ განვითარებას; ყველა მიზეზით სიკვდილიანობას; და ჰოსპიტალიზაციას გულის შეგუბებითი უკმარისობის გამო.
საშუალოდ 3 წლის შემდეგ, სიტაგლიპტინი, ჩვეულ მკურნალობაზე დამატებისას, არ ზრდიდა გულ-სისხლძარღვთა სერიოზული გვერდითი მოვლენების რისკს ან გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის რისკს, სიტაგლიპტინის გარეშე ჩვეულებრივ მკურნალობასთან შედარებით ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებში (ცხრილი 3).
ცხრილი 3. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების გამოსავლების და ძირითადი მეორადი გამოსავლების მაჩვენებლები
|
|
სიტაგლიპტინი 100 მგ |
პლაცებო |
საფრთხის თანაფარდობა (95% CI) |
p-მნიშვნელობა+ |
||
|
N (%) |
ინციდენტობა ყოველ 100 პაციენტ-წელზე* |
N (%) |
ინციდენტობა ყოველ 100 პაციენტ-წელზე* |
|||
|
ანალიზი მკურნალობის განზრახვის პოპულაციაში |
||||||
|
პაციენტების რაოდენობა |
7,332 |
7,339 |
0,98 (0.89-1.08) |
<0.001 |
||
|
პირველადი კომპოზიტის საბოლოო წერტილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილი, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, არაფატალური ინსულტი, ან სტენოკარდიის გამო ჰოსპიტალიზაცია) |
839 (11.4) |
4.1 |
851 (11.6) |
4.2 |
||
|
მეორადი კომპოზიტის საბოლოო წერტილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილი, არაფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი, არაფატალური ინსულტი) |
745 (10.2) |
3.6 |
746 (10.2) |
3.6 |
0.99 (0.89-1.10) |
<0.001 |
|
მეორადი გამოსავალი |
||||||
|
კარდიოვასკულარული დაავადების გამო სიკვდილი |
380 (5.2) |
1.7 |
366 (5.0) |
1.7 |
1.03 (0.89-1.19) |
0.711 |
|
ყველა მიოკარდიუმის ინფარქტი (ფატალური და არაფატალური) |
300 (4.1) |
1.4 |
316 (4.3) |
1.5 |
0.95 (0.81-1.11) |
0.487 |
|
ყველა ინსულტი (ფატალური და არაფატალური) |
178 (2.4) |
0.8 |
183 (2.5) |
0.9 |
0.97 (0.79-1.19) |
0.760 |
|
ჰოსპიტალიზაცია სტენოკარდიის გამო |
116 (1.6) |
0.5 |
129 (1.8) |
0.6 |
0.90 (0.70-1.16) |
0.419 |
|
სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით |
547 (7.5) |
2.5 |
537 (7.3) |
2.5 |
1.01 (0.90-1.14) |
0.875 |
|
ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო++ |
228 (3.1) |
1.1 |
229 (3.1) |
1.1 |
1.00 (0.83-1.20) |
0.983 |
* ინციდენტობის მაჩვენებელი 100 პაციენტ-წელზე გამოითვლება როგორც 100 x (პაციენტთა საერთო რაოდენობა >1 მოვლენით დასაშვები ექსპოზიციის პერიოდის განმავლობაში ყოველ პაციენტზე შემდგომი დაკვირვების წლებზე).
+ რეგიონის მიხედვით სტრატიფიცირებული კოქსის მოდელზე დაყრდნობით. კომპოზიციური საბოლოო წერტილებისთვის, p-მნიშვნელობები შეესაბამება ტესტს, რომელიც აჩვენებს, რომ საშიშროების თანაფარდობა 1.3-ზე ნაკლებია. ყველა სხვა საბოლოო წერტილისთვის, p-მნიშვნელობები შეესაბამება საშიშროების სიხშირეების განსხვავებების ტესტს.
++ გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის ანალიზი მორგებული იყო ანამნეზში საწყის ეტაპზე გულის უკმარისობისთვის.
პედიატრიული მოსახლეობა
ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ უარი თქვა <გამოგონილი დასახელება>-ით კვლევის შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის მქონე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში (იხ. ნაწილი 4.2 ინფორმაციისთვის პედიატრიული გამოყენების შესახებ).
სიტაგლიპტინის დამატების უსაფრთხოება და ეფექტურობა 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით და არაადეკვატური გლიკემიური კონტროლით მეტფორმინზე ინსულინთან ერთად ან მის გარეშე, შეფასდა ორ კვლევაში 54 კვირის განმავლობაში. სიტაგლიპტინის დამატება (შეყვანილი როგორც სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი ან სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების (XR)) შედარებული იყო პლაცებოს დამატებასთან მეტფორმინზე ან მეტფორმინ XR-ზე.
მიუხედავად იმისა, რომ HbA1c-ის შემცირების უპირატესობა გამოვლინდა სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი/ სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი XR-ის გამოყენებისას მეტფორმინთან შედარებით მე-20 კვირას ამ ორი კვლევის გაერთიანებულ ანალიზში, ინდივიდუალური კვლევების შედეგები არათანმიმდევრული იყო. გარდა ამისა, სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი/ სიტაგლიპტინი + მეტფორმინი XR-ს უფრო დიდი ეფექტურობა მეტფორმინთან შედარებით არ დაფიქსირებულა 54 კვირაში. ამიტომ, მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ტაბლეტები არ გამოიყენება 10-დან 17 წლამდე ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არასაკმარისი ეფექტურობის გამო (იხ. ნაწილი 4.2 ინფორმაციისთვის პედიატრიული გამოყენების შესახებ).
5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ
ბიოეკვივალენტობის კვლევებმა ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით აჩვენა, რომ პრეპარატი სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ-ს კომბინირებული ტაბლეტები არის სიტაგლიპტინის ფოსფატის და მეტფორმინის ჰიდროქლორიდის ცალკე ტაბლეტების მიღების ბიოეკვივალენტური.
შემდეგი მონაცემები ასახავს პრეპარატ სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ-ის შემადგენლობაში შემავალი მოქმედი ნივთიერებების ფარმაკოკინეტიკურ თვისებებს.
სიტაგლიპტინი
აბსორბცია
ჯანმრთელ პირებში 100მგ სიტაგლიპტინის პერორალური მიღების შემდეგ პრეპარატი სწრაფად შეიწოვებოდა, პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (მედიანა Tmax) მიიღწევა 1-4 საათის შემდეგ. პლაზმაში სიტაგლიპტინის AUC შეადგენდა 8,52 მკმოლ/სთ, Cmax შეადგენდა 950 ნმოლს. სიტაგლიპტინის აბსოლუტური ბიომისაწვდომლობა დაახლოებით 87%-ს შეადგენს. რადგან მაღალცხიმიანი საკვების და სიტაგლიპტინის ერთდროული მიღება გავლენას არ ახდენს ფარმაკოკინეტიკაზე, მისი მიღება შესაძლებელია საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად. პლაზმაში სიტაგლიპტინის AUC მნიშვნელობა დოზის პროპორციულად იზრდება. დოზისადმი პროპორციულობა დადგენილი არ არის Cmax და C24სთ მაჩვენებლებისთვის (Cmax იზრდებოდა უფრო გამოხატულად ვიდრე დოზის პროპორციულად ხოლო C24სთ იზრდებოდა ნაკლებ გამოხატულად, ვიდრე დოზის პროპორციულად).
განაწილება
100მგ სიტაბლიპტინის ერთჯერადი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ჯანმრთელ მოხალისეებში წონასწორულ მდგომარეობაში განაწილების საშუალო მოცულობა შეადგენს დაახლოებით 198 ლიტრს. სიტაგლიპტინის პლაზმის ცილებთან შექცევადად დაკავშირებული ფრაქცია დაბალია (38 %).
მეტაბოლიზმი
სიტაგლიპტინი ძირითადად უცვლელად გამოიყოფა შარდთან ერთად, მეტაბოლიზმი უმნიშვნელოა, სიტაგლიპტინის დაახლოებით 79% შარდთან ერთად უცვლელად გამოიყოფა.
[14С] მონიშნული სიტაგლიპტინის პერორალური მიღების შემდეგ რადიოაქტიური პრეპარატის დაახლოებით 16% გამოიყოფა სიტაგლიპტინის მეტაბოლიტების სახით. აღმოჩენილი იყო 6 მეტაბოლიტის კვალის დონე, რომლებსაც როგორც მოსალოდნელია არ ახასიათებს პლაზმაში სიტაგლიპტინის დპპ-4 მაინჰიბირებელი აქტივობა. in vitro კვლევებში გამოვლინდა, რომ სიტაგლიპტინის შეზღუდულ მეტაბოლიზმზე პასუხისმგებელი ძირითადი ფერმენტია CYP3A4, CYP2C8-ს მონაწილეობით.
In vitro მონაცემები აჩვენებს, რომ სიტაგლიპტინი არ წარმოადგენს CYP იზოფერმენტების CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ან 2B6 ინჰიბიტორს და CYP3A4 და CYP1A2-ს ინდუქტორს.
გამოყოფა
ჯანმრთელ მოხალისეებში [14С] სიტაგლიპტინის პერორალური მიღების შემდეგ მიღებული რადიოაქტიური პრეპარატის დაახლოებით 100% გამოიყოფა განავლით (13 %) და შარდით (87 %) პრეპარატის მიღებიდან ერთი კვირის განმავლობაში. 100მგ სიტაგლიპტინის პერორალური დოზის მიღების შემდეგ ნახევარგამოყოფის ხილული საბოლოო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 12,4 საათს; თირკმლისმიერი კლირენსი შეადგენს დაახლოებით 350მლ/წთ-ს.
სიტაგლიპტინის გამოყოფა ძირითადად ხორციელდება თირკმლებით აქტიური მილაკოვანი სეკრეციით. სიტაგლიპტინი წარმოადგენს სუბსტრატს ადამიანის მესამე ტიპის ორგანული ანიონების გადამტანისთვის (hOAT-3), რომელიც შეიძლება ჩართული იყოს თირკმელებით სიტაგლიპტინის გამოყოფის პროცესში. სიტაგლიპტინის ტრანსპორტში hOAT-3 -ს კლინიკური მნიშვნელობა დადგენილი არ არის. სიტაგლიპტინი აგრეთვე წარმოადგენს р-გლიკოპროტეინის სუბსტრატს, რომელიც აგრეთვე მონაწილეობს თირკმელებით სიტაგლიპტინის გამოყოფის პროცესში. თუმცა ციკლოსპორინი, რომელიც წარმოადგენს р-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორს, არ აქვეითებდა სიტაგლიპტინის თირკმლისმიერ კლირენსს.
სიტაგლიპტინი არ წარმოადგენს OCT2 ან OAT1 ან PEPT1/2 გადამტანების სუბსტრატს. In vitro, სიტაგლიპტინი არ აინჰიბირებს OAT3 (IC50=160 მკმოლი) ან р-გლიკოპროტეინს (250 მკმოლ-მდე) განპირობებულ ტრანსპორტს პლაზმაში თერაპიულად მნიშვნელოვანი კონცენტრაციით. კლინიკურ კვლევებში სიტაგლიპტინმა გამოავლინა პლაზმაში დიგოქსინის კონცენტრაციაზე უმნიშვნელო გავლენა, რაც მიუთითებს, რომ ის შეიძლება იყოს р‑გლიკოპროტეინის სუსტი ინჰიბიტორი.
მახასიათებლები პაციენტებში
სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკა საერთო ჯამში მსგავსი იყო ჯანმრთელ ადამიანებში და 2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში.
თირკმლის ფუნქციის დარღვევა
ღია კვლევა ერთჯერადი დოზის გამოყენებით ჩატარდა სიტაგლიპტინის შემცირებული დოზის (50მგ) ფარმაკოკინეტიკის შეფასების მიზნით თირკმლის ფუნქციის სხვადასხვა ხარისხის ქრონიკული დარღვევის მქონე პაციენტებში ჯანმრთელი პირების ჯგუფთან შედარებით. კვლევაში მონაწილეობას იღებდნენ პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე ხარისხის დარღვევები, აგრეთვე ის პირები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმლის დაავადების ტერმინალური სტადია, რომლის დროსაც ტარდება ჰემოდიალიზი. დამატებით, პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის გამოყენებით ფასდებოდა თირკმლის ფუნქციის დარღვევის გავლენა სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე ტიპი 2 შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პირებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე ხარისხის დარღვევები (ტერმინალური სტადიის ჩათვლით). ჯანმრთელი პაციენტების საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, პლაზმაში სიტაგლიპტინის AUC მაჩვენებლები დაახლოებით 1,2 და 1,6 -ჯერ იზრდებოდა თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი (გფს≥ 60 -< 90 მლ/წთ) და საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (გფს ≥ 45 - < 60 მლ/წთ). რადგან ამგვარ მატებას კლინიკური მნიშვნელობა არ აქვს, ამ ჯგუფის პაციენტებში დოზის კორექცია აუცილებელი არ არის.
სიტაგლიპტინის პლაზმური AUC მაჩვენებელი დაახლოებით 2-ჯერ იზრდებოდა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმლის ფუნქციის საშუალო დარღვევა (გფს ≥ 30 - < 45 მლ/წთ) და დაახლოებით 4-ჯერ იზრდებოდა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თირკმლის ფუნქციის მძიმე დარღვევა (გფს < 30 მლ/წთ), თირკმლის დაავადების ტერმინალური სტადიის ჩათვლით, რომლის დროსაც ტარდება ჰემოდიალიზი (13,5 % ჰემოდიალიზამდე 3-4 საათით ადრე, რომელიც იწყება დოზის გამოყენებიდან 4 საათში).
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა
არ არსებობს სიტაგლიპტინის დოზის კორექციის აუცილებლობა პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო ხარისხის დარღვევა (≤9 ჩაილდ-პიუს სკალით). ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს სკალით 9 ბალზე მეტი). თუმცა იმის გამო, რომ სიტაგლიპტინი ძირითადად თირკმელებით გამოიყოფა, მოსალოდნელი არ არის ფარმაკოკინეტიკაზე მნიშვნელოვანი გავლენა ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის დროს.
ხანდაზმული ასაკი
ასაკის მიხედვით აუცილებელი არ არის პრეპარატის დოზის კორექცია. პაციენტების ასაკი კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე. ხანდაზმული ასაკის პაციენტებში (65-80 წელი) პლაზმაში სიტაგლიპტინის კონცენტრაცია დაახლოებით 19%-ით მაღალი იყო უფრო ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით.
პედიატრიული მოსახლეობა
სიტაგლიპტინის გამოყენების კვლევები ბავშვებში არ ჩატარებულა.
პაციენტების სხვა მახასიათებლები
პაციენტის სქესის, რასის ან სხეულის მასის ინდექსის (სმი) მიხედვით პრეპარატის დოზის კორექცია აუცილებელი არ არის. ეს მახასიათებლები კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენდა სიტაგლიპტინის ფარმაკოკინეტიკაზე, რაც დაფუძნებულია I ფაზის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების კომპლექსურ ანალიზზე და I და II ფაზის კვლევების მონაცემების პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე.
მეტფორმინის ჰიდროქლორიდი
აბსორბცია
მეტფორმინის პერორალური მიღების შემდეგ Тmax მიიღწევა 2,5 საათის შემდეგ. 500მგ დოზისას მეტფორმინის აბსოლუტური ბიომისაწვდომლობა დაახლოებით 50-60%-ს შეადგენდა ჯანმრთელ მოხალისეებში. დოზის პერორალური მიღების შემდეგ არააბსორბირებული ფრაქცია, რომელიც განავალთან ერთად გამოიყოფოდა შეადგენდა 20-30%-ს.
პერორალური მიღების შემდეგ მეტფორმინის აბსორბცია გაჯერებადი და არასრულია. გაკეთებულია დასკვნა, რომ მეტფორმინის აბსორბციის ფარმაკოკინეტიკა არახაზოვანია. მეტფორმინის ჩვეული დოზების და დოზირების რეჟიმის გამოყენებისას წონასწორულ მდგომარეობაში კონცენტრაცია მიიღწევა 24-48 საათის განმავლობაში და როგორც წესი, 1მკგ/მლ-ზე ნაკლებია. კონტროლირებულ კლინიკურ კვლევებში პლაზმაში მეტფორმინის მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) არ აჭარბებდა 4მკგ/მლ-ს მაქსიმალური დოზების გამოყენების შემთხვევაშიც.
საკვები აქვეითებს და რამდენადმე ანელებს მეტფორმინის შეწოვას. 850მგ დოზის საკვებთან ერთად მიღებისას აღინიშნა პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის 40%-ით დაქვეითება, AUC – 25%-ით დაქვეითება და პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევამდე დროის გახანგრძლივება-35 წუთით. ფარმაკოკინეტიკური მაჩვენებლების ამგვარი დაქვეითების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.
განაწილება
პლაზმის ცილებთან კავშირი უმნიშვნელოა. მეტფორმინი ნაწილდება ერითროციტებში. სისხლში მაქსიმალური კონცენტრაცია უფრო დაბალია, ვიდრე პლაზმაში და მიიღწევა დაახლოებით დროის ერთნაირი პერიოდის შემდეგ. ერითროციტები სავარაუდოდ წარმოადგენს განაწილების მეორად კომპონენტს Vd (განაწილების მოცულობა) საშუალო მაჩვენებელი 63-276ლ-ს შორის მერყეობს.
ბიოტრანსფორმაცია
მეტფორმინი უცვლელად გამოიყოფა შარდთან ერთად. ადამიანში მეტაბოლიტები აღმოჩენილი არ არის.
გამოყოფა
მეტფორმინის თირკმლისმიერი კლირენსი შეადგენს >400მლ/წთ-ს, რაც მიუთითებს, რომ მეტფორმინი გამოიყოფა გორგლოვანი ფილტრაციით და მილაკოვანი სეკრეციით. პერორალური მიღების შემდეგ ნახევარგამოყოფის ხილული საბოლოო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 6,5 საათს. თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას კლირენსი კრეატინინის პროპორციულად ქვეითდება და ამგვარად ხანგრძლივდება ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რაც იწვევს პლაზმაში მეტფორმინის დონის მომატებას.
5.3 უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები
მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის ხანგრძლივი გამოთავისუფლების ტაბლეტებში შემავალი კომბინირებული პროდუქტების კვლევები ცხოველებზე არ ჩატარებულა.
16-კვირიან კვლევებში, რომლებშიც ძაღლები მკურნალობდნენ მხოლოდ მეტფორმინით ან მეტფორმინისა და სიტაგლიპტინის კომბინაციით, კომბინაციისგან დამატებითი ტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა. ამ კვლევებში NOEL დაფიქსირდა სიტაგლიპტინის ადამიანის დოზაზე დაახლოებით 6-ჯერ მეტი დოზის მიღებისას და მეტფორმინის ადამიანის დოზაზე დაახლოებით 2.5-ჯერ მეტი დოზის მიღებისას.
ქვემოთ მოცემული მონაცემები წარმოადგენს სიტაგლიპტინით ან მეტფორმინით ინდივიდუალურად ჩატარებული კვლევების შედეგებს.
სიტაგლიპტინი
თირკმლის და ღვიძლის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა მღრღნელებში სისტემური ექსპოზიციით, რომელიც 58-ჯერ აღემატებოდა ადამიანში ექსპოზიციის დონეს, ხოლო ეფექტის არარსებობა გამოვლინდა ადამიანის ექსპოზიციის დონეზე 19-ჯერ მაღალი ექსპოზიციისას. საჭრელი კბილების ანომალიები დაფიქსირდა ვირთხებში კლინიკური ექსპოზიციის დონეზე 67-ჯერ მეტი ექსპოზიციისას; ამ შედეგისთვის ეფექტის არარსებობა დაფიქსირდა 58-ჯერ მეტ დონეზე ვირთხებში 14-კვირიანი კვლევის საფუძველზე. აღნიშნული შედეგების მნიშვნელობა ადამიანებისთვის უცნობია. მკურნალობასთან დაკავშირებული გარდამავალი ფიზიკური ნიშნები, რომელთაგან ზოგიერთი მიუთითებს ნერვულ ტოქსიკურობაზე, როგორიცაა ღია პირით სუნთქვა, ნერწყვდენა, თეთრი ქაფიანი ღებინება, ატაქსია, კანკალი, აქტივობის დაქვეითება და/ან მოხრილობა, დაფიქსირდა ძაღლებში კლინიკური ექსპოზიციის დონეზე დაახლოებით 23-ჯერ მაღალი ექსპოზიციისას. გარდა ამისა, ჰისტოლოგიურად დაფიქსირდა ჩონჩხის კუნთების ძალიან მცირე ან უმნიშვნელო გადაგვარება ადამიანის ექსპოზიციის დონეზე დაახლოებით 23-ჯერ მაღალი სისტემური ექსპოზიციის დონეზე. ამ შედეგებისთვის ეფექტის გარეშე დონე იყო კლინიკურ ექსპოზიციაზე 6-ჯერ მეტი.
პრეკლინიკურ კვლევებში ნაჩვენები არ არის სიტაგლიპტინის გენოტოქსიკურობა. სიტაგლიპტინი არ იყო კანცეროგენული თაგვებში. ვირთხებში აღინიშნა ღვიძლის ადენომისა და კარცინომების გაზრდილი სიხშირე ადამიანის ექსპოზიციის დონეზე. 58-ჯერ მეტი სისტემური ექსპოზიციის დონეზე. ვინაიდან ნაჩვენებია, რომ ჰეპატოტოქსიურობა ვირთხებში დაკავშირებულია ღვიძლის ნეოპლაზიის ინდუქციასთან, ვირთხებში ღვიძლის სიმსივნეების ეს გაზრდილი სიხშირე სავარაუდოდ მეორადი იყო ღვიძლის ქრონიკული ტოქსიკურობის მიმართ აღნიშნული მაღალი დოზით. უსაფრთხოების მაღალი ზღვრის გამო (19-ჯერ უფრო მეტი აღნიშნულ ეფექტის არარსებობის დონეზე), ეს ნეოპლასტური ცვლილებები არ არის მიჩნეული, როგორც რელევანტური ადამიანებში არსებული სიტუაციისთვის.
მკურნალობასთან დაკავშირებული ეფექტები ფერტილობაზე არ დაფიქსირებულა მამრ და მდედრ ვირთხებში, რომლებმაც მიიღეს სიტაგლიპტინი შეჯვარების წინ და დროს.
ვირთხებში ჩატარებული პრე/ნატალური განვითარების კვლევაში სიტაგლიპტინმა არ გამოავლინა გვერდითი ეფექტები.
რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევებმა ვირთხების შთამომავლებში აჩვენა მკურნალობასთან დაკავშირებული ნაყოფის ნეკნების მალფორმაციების (ნეკნების არარსებობა, ჰიპოპლასტიკური და ტალღოვანი ნეკნები) მცირედ გაზრდილი სიხშირე ადამიანის ექსპოზიციის დონეზე 29-ჯერ უფრო მაღალ სისტემური ექსპოზიციის დონეზე. დედის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა კურდღლებში ადამიანის ექსპოზიციის დონეზე 29-ჯერ მაღალ დონეზე. უსაფრთხოების მაღალი ზღვარის გამო, ეს შედეგები არ მიუთითებს ადამიანის რეპროდუქციისთვის შესაბამის რისკზე. სიტაგლიპტინი მნიშვნელოვანი რაოდენობით გამოიყოფა მეძუძური ვირთხების რძეში (რძეში/პლაზმაში თანაფარდობა: 4:1).
მეტფორმინი
მეტფორმინის პრეკლინიკური მონაცემები არ ავლენს განსაკუთრებულ საფრთხეს ადამიანებისთვის უსაფრთხოების ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის, გენოტოქსიურობის, კანცეროგენული პოტენციალის, რეპროდუქციის ტოქსიკურობის ჩვეულებრივი კვლევების საფუძველზე.
6. ფარმაცევტული მონაცემები
6.1 დამხმარე ნივთიერებების სია
სიტემ-M XR 1000 მგ/50 მგ
ტაბლეტის ბირთვი: კოლოიდური სილიციუმის დიოქსიდი, მიკროკრისტალური ცელულოზა PH, მანიტოლი, რკინის ოქსიდი ყვითელი, პოვიდონი K30, გაწმენდილი წყალი, ნატრიუმის კროსკარმელოზა, მაგნიუმის სტეარატი, ჰიდროქსიპროპილ მეთილის ცელულოზა ,იზოპროპილის სპირტი.
შემომგარსველი: Instacoat universal A05G24859(მწვანე) შეიცავს: გასუფთავებული წყალი, ჰიპრომელოზა, ტრიაცეტინი, ტალკი, ტიტანის დიოქსიდი, ყვითელი რკინის ოქსიდი FD&ლურჯ N2Al.Lake:
6.2 ვარგისობის ვადა
ვარგისიანობის ვადა მითითებულია ბლისტერზე ან მუყაოს კოლოფზე „EXP“-ის შემდეგ. ვარგისიანობის ვადა ეხება მოცემული თვის ბოლო დღეს. არ გამოიყენოთ ეს წამალი ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.
6.3 განსაკუთრებული სიფრთხილე შენახვისას
ინახება არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.
6.4 შეფუთვის შემცველობა და შემადგენლობა
15 ტაბლეტი ალუ-ალუ ბლისტერზე, 2 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად დაბეჭდილ მუყაოს კოლოფში.
6.5 სპეციალური სიფრთხილის ზომები უტილიზაციის და სხვა მანიპულაციების დროს
ნებისმიერი გამოუყენებელი პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განიკარგოს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.
7. გაცემის წესი:
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II , გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით